抗生素耐药性是全球健康威胁。仅在2019年，全世界估计有130万人死于抗生素耐药性细菌感染。为了解决这一日益严重的问题，贝勒医学院的研究人员一直在研究在分子水平上驱动抗生素耐药性的过程。

他们在《分子细胞》杂志上报告了促进对环丙沙星(简称环丙沙星)耐药性的关键且令人惊讶的第一步，环丙沙星是最常用的处方抗生素之一。这些发现指出了可以防止细菌产生耐药性、延长新旧抗生素有效性的潜在策略。

我们实验室之前的工作表明，当细菌暴露在压力环境中时，例如存在cipro时，它们会启动一系列反应，试图在抗生素的毒性作用下存活下来。”

SusanM.Rosenberg博士，共同通讯作者，BenF.Love癌症研究主席，贝勒大学分子和人类遗传学、生物化学和分子生物学以及分子病毒学和微生物学教授

她还是贝勒大学DanLDuncan综合癌症中心(DLDCCC)的项目负责人。“我们发现cipro会触发促进突变的细胞应激反应。这种被称为应激诱变的现象会产生突变细菌，其中一些细菌对cipro具有抗性。抗Cipro的突变体会继续生长，维持无法再感染的感染被cipro淘汰。”

Cipro诱导DNA分子断裂，DNA分子在细菌内部积累，从而引发DNA损伤反应以修复断裂。Rosenberg实验室对应激诱变步骤的发现表明，两种应激反应是必不可少的：一般应激反应和DNA损伤反应。

Rosenberg实验室及其同事之前已经揭示了导致诱变增加的过程的一些下游步骤。在这项研究中，研究人员发现了导致DNA断裂的抗生素与开启DNA损伤反应的细菌之间第一步的分子机制。

“我们惊讶地发现了一种意想不到的分子参与调节DNA修复，”第一作者、Rosenberg实验室的博士后助理尹翟博士说。“通常，细胞通过产生介导所需功能的特定蛋白质来调节它们的活动。但在这种情况下，开启DNA修复反应的第一步并不是激活产生某些蛋白质的某些基因。”

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相反，第一步包括破坏已经存在的蛋白质RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白质合成的关键。这种酶与DNA结合并将DNA编码的指令转录成RNA序列，然后将其翻译成蛋白质。

“我们发现RNA聚合酶在调节DNA修复中也起着重要作用，”翟说。“一种叫做核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露于压力环境的细菌中，它通过两个独立的位点与RNA聚合酶结合，这两个位点对于开启修复反应和一般应激反应至关重要。干扰其中一个位点会关闭DNA修复专门针对RNA聚合酶占据的DNA序列。”

“ppGpp与DNA结合的RNA聚合酶结合，告诉它停止并沿着DNA回溯以修复它，”共同通讯作者、分子和人类遗传学、分子病毒学和微生物学教授、DLDCCCC成员ChristopheHerman博士说。.Herman实验室之前发现了修复-RNA-聚合酶连接，在《自然》杂志上有报道。

Rosenberg的实验室发现DNA修复是一个容易出错的过程。随着断裂DNA链修复的进行，会发生改变原始DNA序列的错误，从而产生突变。其中一些突变会赋予细菌对cipro的抗性。“有趣的是，这些突变还诱导了细菌对其他两种以前从未见过的抗生素药物的耐药性，”翟说。

“我们对这些发现感到兴奋，”罗森博格说。“他们为设计策略提供了新的机会，这些策略将干扰抗生素耐药性的发展，并有助于扭转这一全球健康威胁的趋势。此外，cipro破坏细菌DNA的方式与抗癌药物依托泊苷破坏肿瘤中的人类DNA的方式相同.我们希望这可能会额外导致新的工具来对抗癌症化疗耐药性。”

这项工作的其他贡献者包括贝勒医学院的PJMinnick、JohnP.Pribis、LibertadGarcia-Villada和PJHastings。