肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，最常发生在患有慢性肝病(如乙型肝炎或丙型肝炎感染引起的肝硬化)的人群中。根据美国癌症协会的数据，局限性肝癌患者的五年生存率为33%。如果癌症已经扩散到淋巴结或附近的结构，这种存活率会降低，如果癌症已经扩散到远处的结构，例如肺或骨骼，则存活率甚至会进一步降低。现在，一项新研究可能为开发针对HCC的疗法带来希望。

密歇根大学(UM)生命科学研究所的研究人员报告说，他们发现脂肪细胞分泌的一种激素可以抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。

该研究结果发表在《细胞代谢》杂志上的一篇题为“Neuregulin4通过抑制易发肿瘤的肝脏微环境来抑制NASH-HCC发展”的论文中。

研究人员写道：“哺乳动物肝脏在其组织微环境中包含异质细胞类型，这些细胞类型在疾病状态下经历病理生理学重编程，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。”“患有NASH的患者发生HCC的风险增加。然而，将NASH与肝癌发生联系起来的肝微环境重塑的分子和细胞性质仍然不清楚。”

JiandieLin博士，BradleyM.Patten大学生命科学教授，UM医学院细胞和发育生物学教授，他的团队研究了小鼠非酒精性脂肪肝疾病如何影响分子和细胞变化。

使用单细胞RNA测序，一种探测复杂组织内单个细胞基因表达的技术，Lin和他的团队之前构建了健康和NASH小鼠肝脏的肝细胞图谱和细胞间信号传导蓝图。

研究人员试图确定NASH状态中破坏这些细胞类型的平衡和相互作用的分子变化，作为逆转从NASH到癌症进展的潜在治疗靶点。

“NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎引起的癌症，因为它通常在没有肝硬化的情况下发展，”林解释说。“我们怀疑不同的疾病机制可能与NASH相关的肝癌有关。”

研究小组特别观察了两种免疫细胞的变化，它们似乎有助于HCC的发展。在患有NASH的小鼠肝脏中，T细胞显示出功能障碍的特征。与此同时，巨噬细胞获得了通常与癌症相关的分子特征。

“我们在巨噬细胞和T细胞中看到的这些变化类似于肿瘤微环境，但它们甚至在任何癌症变得明显之前就已经发生了，”Lin说。“它给了我们一个暗示，也许肝脏微环境的这些变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤。它几乎看起来像肝脏，一旦它发展成NASH，就已经在为癌细胞的繁殖做准备。”

该团队确定了一种激素作为疾病进展的检查点，它似乎具有治疗潜力：神经调节蛋白4或NRG4。

该团队此前透露，NRG4可以保护小鼠肝脏免受NASH的侵害，并且这种激素的减少或缺失会导致更严重的肝病。现在，该团队发现该激素可以抑制NASH小鼠的肝细胞癌。

他们的研究表明，与NRG4正常水平的小鼠相比，缺乏激素NRG4的小鼠会发展出更严重的NASH和更多的肝肿瘤。

“许多关于肝癌的研究都集中在癌性肝细胞本身：它们如何增殖以及它们如何逃避免疫系统，”林说。“但我们的研究结果打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪衍生激素实际上可以重新编程肝脏环境并对肝癌的发展产生非常大的影响。”

在将NRG4用作肝细胞癌的治疗剂之前，还需要进一步的研究。展望未来，研究人员计划研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其调节肝脏巨噬细胞和T细胞的本质。