由苏黎世大学(瑞士苏黎世)遗传性肾脏疾病机制(MIKADO)小组的研究人员领导的团队使用InsilicoMedicine的生成人工智能(AI)靶点发现引擎PandaOmics来识别溶酶体的可行药物靶点储存病胱氨酸中毒并在该疾病的临床前模型中对其进行验证。这些结果于6月14日发表在《自然通讯》杂志上，为这种毁灭性疾病开辟了新的治疗可能性。合作者包括来自意大利特伦托大学微软研究院计算和系统生物学中心、胱氨酸病研究基金会(加利福尼亚州欧文市)和苏黎世罕见疾病创新疗法项目(ITINERARE)的科学家。胱氨酸病是一种罕见的遗传性疾病，其特征是细胞中氨基酸胱氨酸的储存不当，对受影响者的身体构成终生威胁。肾病性胱氨酸沉积症是该疾病最常见和最严重的形式，通常出现在婴儿期。胱氨酸的不断积累会慢慢破坏人体器官，导致肾衰竭、糖尿病、甲状腺功能减退、肌病和中枢神经系统恶化。目前尚无针对患有胱氨酸病的儿童的治疗方法。

氨基酸转运蛋白在促进必需营养物质跨过溶酶体膜的移动方面发挥着至关重要的作用，溶酶体是一种特殊的囊泡，在处理营养物质和调节细胞代谢方面发挥着重要作用。胱氨酸病是由导致胱氨酸(CTNS)转运蛋白失效的突变引起的，导致胱氨酸积累，并引发溶酶体贮积病，从而损害包括肾脏在内的多个器官。科学家怀疑造成细胞损伤的机制与雷帕霉素复合物1(或mTORC1)的调节有关，雷帕霉素复合物1是一种进化保守蛋白，控制细胞生长和促进健康长寿的老年保护信号通路。

在这项研究中，研究人员使用PandaOmics平台作为一种新方法来优先考虑疾病靶点关联并优先考虑胱氨酸病细胞中可操作(药物)靶点。基于人工智能的分析预测，mTOR在可操作药物靶标的排名列表中处于领先地位。然后，研究人员通过在胱氨酸病和机制体外模型的临床前模型中进行跨物种验证，扩展了这些公正的方法细胞系统研究。这些发现表明，过度活跃的mTOR信号传导会导致肾小管细胞功能障碍，并且是胱氨酸中毒的一个可靶向途径，因此研究人员进行了实验来证实其治疗效果。研究人员在细胞系统和动物模型(例如大鼠和斑马鱼)上进行测试后发现，使用美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗性雷帕霉素进行治疗可以恢复溶酶体的降解活性，并改善肾小管细胞的功能障碍——这是最早的治疗方法。疾病的明显表现。这些结果确定了胱氨酸中毒体内平衡失调的机制和治疗靶点。

我们很高兴从这次重要的合作中得出第一个研究结果。我们的人工智能平台为导致胱氨酸病危及生命的并发症的细胞和分子途径提供了新的见解，我们希望最终能为胱氨酸病患者带来新的治疗选择。”

亚历克斯·扎沃龙科夫博士英科智能创始人兼首席执行官

Insilico与MIKADO之间的研究合作于2022年3月首次宣布。

“胱氨酸病是一种普遍被忽视的疾病，有大量未满足的需求。借助人工智能驱动、基于系统生物学的药物发现的力量，我们解锁了对胱氨酸病的新认识，并加速了可操作药物靶点的发现，目标是为患者带来新颖的突破性药物，”苏黎世大学MIKADO小组负责人、医学博士OlivierDevuyst教授说道。

“最终，我们希望改善受该疾病影响的人们的生活质量，并为世界各地成千上万的胱氨酸病患者带来切实的希望，”苏黎世大学MIKADO首席科学家兼团队负责人AlessandroLuciani博士说。