胃肠道上散布着1亿个神经元，这些神经元直接处于肠道感染的火线中。虽然肠道病原体对这些神经元的损害可能会导致长期胃肠道疾病，但洛克菲勒大学科学家的研究表明，感染细菌或寄生虫的小鼠会产生一种独特的耐受性，与教科书上的免疫反应不同。这些研究证明了肠道巨噬细胞如何通过保护肠道神经元来应对先前的损伤，防止它们在未来病原体袭击时死亡。

这些发现最终可能对肠易激综合症等疾病具有临床意义，这些疾病与肠道神经元的失控死亡有关。“我们正在描述一种在原发感染消失后仍然存在的先天记忆，”洛克菲勒大学教授丹尼尔·穆西达博士说。“这种耐受性的存在并不是为了杀死未来的病原体，而是为了应对感染造成的损害——保留肠道中神经元的数量。”

Mucida及其同事在《细胞》杂志上发表了一篇题为“肠道病原体诱导组织耐受并防止神经元损失”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出结论：“我们的观察表明，某些肠道感染如何利用与经典免疫学不同的途径诱导持久的有益效果。记忆。”

肠神经系统被称为人体的“第脑”，拥有大脑之外最大的神经元和神经胶质细胞库。胃肠道自身的神经系统或多或少是自主存在的，不需要来自大脑的大量输入。它通过指令控制营养物质和废物的移动，以周围神经系统中其他任何地方所没有的权威协调局部液体交换和血液流动。但如果足够多的神经元死亡，胃肠道就会失控。正如作者进一步指出的那样，“胃肠道需要同时产生对无害或有益的饮食和微生物抗原的耐受性以及对病原体入侵的抵抗力。此外，对病原体和炎症引起的组织损伤的疾病耐受性必须在肠道中发挥作用，以维持体内平衡。”对于细胞来说尤其如此，

Mucida及其同事去年报告称，小鼠肠道感染会杀死啮齿类动物的肠道神经元，对肠道蠕动造成灾难性后果。当时，研究人员指出，IBS的症状与肠道神经元大量死亡时的情况非常相似，这增加了一种可能性，即轻微的肠道感染可能会比其他人更多地破坏某些人的肠道神经元，从而导致便秘和其他无法解释的胃肠道疾病。

研究人员想知道身体是否有某种机制可以防止感染后神经元损失。作者评论道：“目前尚不清楚在接触病原体后是否可以诱导耐受状态，以防止累积的神经元损失和功能变化。”

然而，在之前的工作中，该实验室证明肠道中的巨噬细胞会产生特殊的分子，可以防止神经元因压力而死亡。于是，一个假设开始成形。“我们知道肠道感染会导致神经元损失，我们也知道巨噬细胞可以防止神经元细胞死亡，”穆西达说。“我们想知道我们是否真的在寻找单一途径。先前的感染是否会激活这些巨噬细胞以在未来的感染中保护神经元?”

为了进一步研究这一点，第一作者TomaszAhrends博士和实验室同事用一种非致命的沙门氏菌菌株感染了小鼠，沙门氏菌是食物中毒的标准细菌来源。科学家们证实，小鼠在大约一周内清除了感染，并在此过程中失去了一些肠道神经元。然后他们用另一种类似的食源性细菌感染了这些小鼠。这次，小鼠的肠道神经元没有进一步损失，这表明第一次感染已经产生了一种耐受机制，可以防止神经元损失。科学家们写道：“这些结果表明细菌感染后组织或疾病耐受性的发展，从而防止了随后感染不同病原体时的神经元损失。”

然后他们评估了寄生虫感染是否能产生相同的保护作用。“接下来，我们询问感染引起的神经保护是否可以由其他病原体引起。我们的目的是确定蠕虫是否可以防止神经元损失，因为蠕虫与哺乳动物共同进化，通常会对细菌病原体产生非常独特的免疫反应。”

阿伦兹说：“与致病细菌相比，蠕虫等一些寄生虫已经学会在我们体内生活，而不会对组织造成过度伤害。”这个寄生虫家族包括吸虫、绦虫和线虫，其感染方式比高度敌对的细菌更微妙。但它们也带来了更大、更深远的保护。

但针对细菌或蠕虫感染的保护途径有所不同。穆西达发现，在原发性细菌感染期间，神经元会召唤巨噬细胞，巨噬细胞会冲到该区域并保护其脆弱的细胞免受未来的攻击。然而，当蠕虫潜入肠道时，T细胞会招募巨噬细胞，将它们发送到肠道的远处，以确保整个肠道神经元免受未来的伤害。

研究人员写道：“我们发现，在蠕虫或细菌感染后，通过不同的途径，肌层巨噬细胞(MM)获得了组织保护特性，并在随后受到不相关病原体的攻击时防止神经元损失。”“细菌诱导的神经保护依赖于肠道投射交感神经元的激活以及通过MM上的ß2-肾上腺素能受体(ß2AR)发出的信号。相比之下，蠕虫介导的神经保护依赖于T细胞和嗜酸性粒细胞全身产生白细胞介素(IL)-4和IL-13，从而诱导表达精氨酸酶的MM，从而防止位于不同肠道区域的不相关感染造成的神经元损失。”因此，细菌和蠕虫感染都会导致肠道神经元受到保护，尽管是通过不同的机制。

接下来，阿伦兹在宠物店的老鼠身上重复了实验。“野生动物可能已经感染了其中一些，”他指出。“我们期望对神经元损失有预设的耐受性。”这就是调查人员的发现。宠物店的动物在实验诱导感染后没有出现神经元损失。“总的来说，他们身上有很多蠕虫，”穆西达指出。“寄生虫感染发挥了作用，防止了我们在实验室隔离动物中看到的神经元损失。”作者表示，“根据肠道表面积和平均神经元密度，估计SPF[无特定病原体]小鼠和宠物店小鼠回肠中的肠道神经元总数相当，

Mucida现在希望确定胃肠道神经元损失的精确影响。“我们观察到，动物在神经元损失后消耗了更多的卡路里，但体重却没有增加，”他说。“这可能意味着肠神经元的丧失也会影响营养物质的吸收、代谢和热量的摄入。神经元损失的后果可能比我们预期的还要多，”他补充道。

Mucida认为，所报告的研究可能有助于更全面地了解IBS和相关病症的根本原因。“一种推测是，你一生中肠道神经元的数量是由儿童早期感染决定的，这可以防止你在每次后续感染后失去神经元。”由于某种原因未产生耐受性的人可能会在其一生中随着每次后续感染而继续失去肠道神经元。未来的研究将探索保护肠神经元的替代方法，希望为治疗铺平道路。